Nascita e sviluppo della Chimica organica di sintesiDocumento di Marcello Fumagalli del 14 Giugno 2009
L'industria chimica organica
Origini e sviluppo della chimica organica di sintesi
Le articolate ricerche sulla sintesi chimica impegnarono molti chimici nell'800. I risultati teorici e pratici di tali ricerche furono fondamentali per l'affermazione della chimica organica. Le scoperte delle reazioni organiche generiche stimolarono l'industria chimica di sintesi nel processo inventivo e molti composti, che in seguito avrebbero avuto un'immensa importanza pratica, furono preparati. L'evoluzione dell'industria chimica di sintesi organica ebbe anche un notevole peso nella trasformazione della società favorendo il riversarsi, nel nuovo settore di occupazione, di molta manodopera proveniente dal mondo contadino. Il convergere di tali masse influì sul processo di urbanizzazione modificando addirittura l'architettura delle case (36) e dei materiali impiegati per la loro costruzione (37). Ciò spinse la borghesia capitalistica imprenditoriale a sfruttare al massimo il lavoro degli operai che si delineava sempre più come una nuova classe sociale con una propria emergente coscienza. Il proletariato operaio mosso dalla necessità di avere un proprio movimento associativo, dopo un inizio disordinato e spontaneo, formò i primi gruppi di solidarietà che furono i nuclei di partenza delle organizzazioni operaie rappresentate in Inghilterra dalla nascita delle Unions.
L'industria dei coloranti sintetici
Dall'antichità fino alla metà abbondante del XIX secolo i tintori non ebbero a loro disposizioni un gran numero di sostanze coloranti. Alcuni colori erano di origine vegetale, altri minerali come il Blu di Prussia e il giallo cromo e altri di origine animale. I colori inorganici erano ottenuti direttamente sulle fibre facendo reagire i prodotti minerali di cui uno era fissato sulla fibra e l'altro posto nel bagno di tintura, mentre fra quelli animali solo la cocciniglia, scoperta nel 1500, era ancora utilizzata (38). Le stoffe, gli arazzi, e i filati erano tinti soprattutto con i colori vegetali estratti dai legni importati dall'Oriente e da altri paesi d'oltremare. L'unico colorante artificiale disponibile nel 1800 fu l'acido picrico la cui produzione industriale avvenne nel 1849 per nitrazione del fenolo. Esso era usato nella tintura in giallo della seta. Le sintesi dei coloranti artificiali iniziarono con i risultati casuali di Runge che precipitò il nero d'anilina senza accorgersi che si trattava di una sostanza colorante. I lavori sull'anilina furono ripresi da Perkin (39) il quale, tentando di sintetizzare la chinolina (40), incappò nella famosa Malveina (41), una sostanza colorante che fu poi prodotta dallo stesso Perkin a Greenford Green. Hofmann nel 1856, mentre studiava i composti del trifenilmetano, fece reagire tetracloruro di carbonio su anilina ed ottenne una sostanza color cremisi che lui stesso considerò un'impurezza da eliminare. Verguin, in Francia, ripetendo i medesimi tentativi di sintesi, usando al posto del tetracloruro di carbonio, il cloruro stannico, ottenne la stessa sostanza, la fucsina (42). Dopo i derivati del trifenilmetano iniziarono, in Inghilterra ed in Francia, le ricerche sui coloranti azoici e nel decennio 1858-68 ne furono messi in commercio un certo numero. I coloranti artificiali ottenuti per sintesi organica non ebbero subito un grande successo in quanto la loro solidità alla luce lasciò molto insoddisfatti i tintori e ciò comportò un ritorno ai legni da tintura. Il problema della solidità alla luce fu risolto con la sintesi dell'alizarina (43). Graebe, Liebermann e Caro, nel 1868, isolarono l'idrocarburo principale delle radici della pianta della robbia, l'antracene e da qui risalirono alla struttura molecolare dell'alizarina che fu poi sintetizzata in laboratorio. L'alizarina sintetica entrò subito in concorrenza con quella naturale fino al punto che le coltivazioni della robbia sparirono. La strada della sintesi dei coloranti artificiali era stata definitivamente aperta e dopo l'alizarina un altro colorante antichissimo come l'indaco fu ottenuto per via sintetica. Il monopolio dell'industria dei coloranti sintetici era all'epoca detenuto da Francia ed Inghilterra anche se in questo paese l'industria sorse con un certo disinteresse generale. In Germania, invece, forse per l'influenza che ebbe Liebig e i suoi lavori di chimica organica, l'attenzione fu maggiore. Si formò, pertanto, una scuola di chimici che, oltre all'amore per la teoria, aveva sempre presente l'applicazione pratica delle nuove scoperte. In tal modo si originò la grande industria tedesca. Alla crescita dell'industria tedesca non partecipò solo l'attitudine dei chimici germanici, ma anche la legge sui brevetti che, oltre al prodotto, prevedeva la possibilità di salvaguardare la proprietà intellettuale anche del metodo di preparazione. L'industria chimica prosperava armonicamente (non a strappi come può sembrare dalla nostra cronistoria) e con la prima guerra mondiale l'industria chimica diventò grande ulteriormente. Negli Stati Uniti si formarono i primi grandi complessi industriali il cui scopo era quello di antagonizzare il monopolio dell'industria tedesca. In Italia l'industria dei coloranti di sintesi non si accrebbe fino al 1919 (44) e non fu mai in grado di sostenere la concorrenza straniera. Questo comportò la scelta di sintetizzare prodotti più semplici e meno pregiati (45). Nel 1931 ad opera del gruppo Montecatini (46) i principali impianti italiani di produzione di coloranti furono raggruppati in unico stabilimento che prese il nome di ACNA, Aziende Colori Nazionali ed Affini (47) al quale, poi, si aggiunsero altri impianti di minor importanza. "La foresta oscura della chimica organica" (48)Nell'arco dei decenni centrali del secolo scorso le scoperte chimiche furono immense e una moltitudine di sintesi organiche furono approfondite nel tentativo di ricalcare quei composti organici che la natura forniva come modelli. Oli, grassi, carboidrati, cellulosa, aromi ed essenze e tannini furono all'attenzione dei chimici che, indagando in ogni direzione, ottennero composti artificiali procurarono un fantastica crescita in diversi settori industriali.
Oli e grassi
Così gli studi sugli oli e grassi portarono alla scissione dei grassi da cui nacque la glicerina, l'acido stearico e i suoi derivati alcalini che permisero la produzione di nuovi saponi, dei tensioattivi e in ultima analisi dei detersivi. Con l'avvento dell'idrogenazione catalitica molti grassi scadenti trovarono nuovi usi industriali e, se raffinati e deodorati, anche alimentari (49). Dalle acque di scissione dei grassi e da quelle di sottolisciviazione dell'industria dei saponi si recuperò la glicerina che ebbe, secondo il grado di purezza, differenti impieghi. Il primo fu quello della produzione della nitroglicerina sintetizzata per la prima volta da Sobrero nel 1847 e prodotta su larga scala da Nobel più tardi.
Carboidrati
La chimica dei carboidrati prese spunto dagli studi di Margraf il quale, nel 1747, osservò che nelle radici della barbabietola era presente uno zucchero identico a quello estratto dalla canna da zucchero. L'industria saccarifera che nacque da questa osservazione non diede subito soddisfacenti risultati. Sebbene gli insuccessi fossero numerosi Napoleone I ebbe lo stesso fede nella nuova lavorazione e creò impianti statali, scuole e centri di ricerca e impose, addirittura per legge, la coltivazione delle bietole da zucchero. Nella seconda metà del secolo XIX la coltivazione della bietola si diffuse anche agli altri paesi europei e l'industria saccarifera registrò un notevole incremento. Con l'industria dello zucchero sorse l'industria degli amidi e dei suoi derivati. Cellulosa e derivati
La cellulosa fu un altro versante di ricerca e da qui scaturirono le industrie per l'estrazione della cellulosa dalle piante e la fabbricazione della pasta di legno. Fu questo l'inizio della fabbricazione della carta non più costituita solo da cenci e stracci, ma anche da cellulosa sbiancata. La cellulosa fu anche una materia prima per altre produzioni quali quella della nitrocellulosa e delle prime fibre tessili artificiali cellulosiche.
La nitrocellulosa e le fibre tessili artificiali cellulosiche
L'impiego della nitrocellulosa fu ampio. Essa ebbe usi nell'industria delle vernici, con le vernici nitrocellulosiche, delle materie plastiche con la produzione della celluloide (50) e degli esplosivi con la balistite (51).
All'esposizione di Parigi del 1889 il conte de Chardonnet presentò una fibra lucente che assomigliava molto alla seta e per questo fu chiamata "seta artificiale". La fibra era prodotta partendo dalla nitrocellulosa disciolta in alcool-etere, solidificata per evaporazione del solvente e denitrata. I filati che si ottennero dal procedimento vennero per convenzione internazionale considerati filati cellulosici artificiali e chiamati "raion". Un'altra barriera dell'antica aspirazione dell'uomo nel voler copiare la natura era caduta e lo sviluppo dell'industria delle fibre tessili artificiali come il raion fu enorme. Il raion fu la partenza per l'invenzione di altre fibre come il raion cuproammoniacale (52), il raion viscosa (53) e il raion acetato (54). Le soluzioni di xantogenato e di acetato della cellulosa ebbero ulteriori applicazioni e comparvero i primi film di materiale trasparente come il Cellofan e il Rhodoid (55). Successivamente i processi di modificazione chimica della cellulosa diedero vita ad una messe di prodotti i cui usi erano estremamente diversi e le cellulose modificate ancora oggi hanno un'importanza industriale notevole (basta pensare alle cellulose metilate impiegate come eccipienti nella produzione farmaceutica).
Aromi ed essenze
Le essenze naturali hanno da sempre avuto un ruolo particolare nella vita degli uomini. I profumi furono utilizzati nei riti religiosi vuoi come simbolo propiziatorio vuoi come elemento per scacciare demoni o purificare ambienti ammorbanti da mefitici e pestilenziali miasmi. Il profumo dei fiori, delle foglie, dei legni e delle piante fu l'oggetto di ricerche chimiche imitative e le tecniche distillatorie, di cui gli alchimisti ben conoscevano i segreti più reconditi (56), furono per lungo tempo l'unico mezzo economico per ottenerlo. Solo con la scoperta della chimica degli alcoli, delle aldeidi, degli eteri e dei terpeni si iniziò a comprendere come sarebbe dovuta essere orientata la sintesi organica per la produzione delle essenze artificiali e, in breve tempo, si sintetizzarono la vaniglia e l'eliotropina (57). Anche la canfora, che prima di essere ottenuta sinteticamente dal pinene era estratta dai tronchi, dai rami e dalle radici del Cinnamomum canfora o laurus canfora fu un prodotto di tali ricerche. L'industria della canfora, le cui propietà deodoranti ed insetticide ebbero applicazioni farmaceutiche, servì allo sviluppo della celluloide. Una fiorente industria d'aromi ed essenze oggi risiede nella regione francese della Provence-Cote d'Azur-Alpes la cui città più importante è Marsiglia già nota per il famoso sapone.
Tannini: concia delle pelli ed inchiostri
L'arte della concia è antichissima. Risalgono a 4000-5000 anni a. C. le immagini degli ipogei egiziani in cui sono ritratti i vari stadi di lavorazione delle pelli. Le noci di galla, la scorza di quercia furono ricordati da Plinio nella sua Historia Naturalis come prodotti concianti. Dopo gli egiziani furono gli arabi a fare grandi progressi nell'arte della concia ed introdussero in Europa verso l'anno 1000, il marocchino (58). Soltanto verso la fine del XIX secolo la concia subì una grande evoluzione con l'introduzione della concia al cromo e l'impiego dei tannini sintetici succedanei di quelli vegetali. L'industria dei tannini fino allora era basata solo sull'estrazione da foglie, scorze, tronchi ed escrescenze patologiche delle sostanze naturali. I tannini trovarono nell'antichità anche larga applicazione nella preparazione degli inchiostri e 3000 anni a. C. i Cinesi già utilizzavano per scrivere una miscela acquosa di tali sostanze.
I composti macromolecolari
I chimici, nel cercare di ottenere per vie diverse prodotti artificiali dotati di proprietà analoghe a quelle dei prodotti naturali, riuscirono ad ottenere materie del tutto nuove con proprietà migliori con campi applicativi molto più vasti di quelle naturali. Il primo tentativo fu di Parkers a Birmingham nel 1865. Miscelando nitrocellulosa e canfora egli ottenne un prodotto che poteva essere laminato pur mantenendo la flessibilità . Il prodotto fu commercializzato con il nome di "Parkesite" . Dalle stesse materie prime e quasi in contemporanea Hyatt negli Stati Uniti ottenne un materiale che avrebbe dovuto surrogare l'avorio delle palle da bigliardo. Il prodotto fu chiamato "celluloide". Alcuni anni dopo Baekeland nello studio delle reazioni tra fenolo e formaldeide mise a punto un prodotto termoindurente che prese il nome di "Bakelite". Anche le resine ureiche (59) ebbero uno sviluppo quasi contemporaneo. Nel 1939 con gli studi di Carothers vennero individuati i primi prodotti di condensazione tra acidi bibasici e diammine. La scoperta portò alla nascita delle fibre sintetiche ai cui fu dato il nome di Nylon. La prima produzione industriale fu quella negli USA iniziata dalla società Du Pont de Nemours. La produzione del nylon, le cui proprietà erano superiori a quelle della lana e della seta, si diffuse in tutto il mondo fra cui l'Italia. Nel 1943 negli Stati Uniti cominciarono pure le produzioni di materiali organici macromolecolari del silicio, i siliconi. Nel campo dei complessi macromolecolari rientra la gomma elastica, naturale ed artificiale. La gomma naturale o caucciù si otteneva dal lattice disciolto in solventi ed indurito all'aria. Il suo primo uso fu quello della gomma da cancellare (60). Le lavorazioni del caucciù avevano molto sfrido e qualcuno pensò di riutilizzarlo dopo una triturazione e mescola. Così l'americano Goodyear, nel 1835, cercando di modificare la sensibilità al calore della gomma e il potere adesivo, aggiunse nelle mescole di recupero magnesia, calce e zolfo. Goodyear, casualmente, diede vita alla produzione della gomma vulcanizzata. Già Farady , nel 1826 e Dumas , nel 1838, avevano previsto che il componente del caucciù fosse un idrocarburo, al quale Williams , nel 1860, diede il nome di isoprene. I tentativi di isolare l'isoprene furono compiuti da Harries che, nel 1910, osservò che l'idrocarburo polimerizzava reagendo con il sodio. Il prodotto ottenuto era analogo al caucciù e in alcuni casi superiore. Nei decenni successivi la produzione di gomme sintetiche si affermò con il Duprene (61) e il Neoprene (62). Poco prima, durante e dopo la seconda guerra mondiale, la gomma naturale fu sostituita dalle produzioni di Buna S e N.
PVC, polietilene e polipropilene
La chimica legata alla produzione dei nuovi materiali, avvalendosi dell'esperienza maturata con le ricerche per la sintesi del Nylon e della Buna S, si apprestava all'inizio del XX secolo alla vera rivoluzione nel campo della polimerizzazione. La sintesi del Cloruro di Vinile risaliva al 1835 ad opera del chimico Regnault che lavorava con Liebig. Per lungo tempo i tentativi per controllare la sintesi fallirono e solo nel 1912 Klatte (63) ottenne, per fotopolimerizzazione, un prodotto che comunque presentava ancora un certo grado di intrattabilità . I problemi furono risolti poco dopo e man mano che divenivano disponibili i fondamenti teorici sulla chimica delle macromolecole la chimica dei nuovi materiali compiva passi giganti. L'ultimo e decisivo passo fu fatto nei laboratori di Ludwigshafen nel 1929-31. La commercializzazione avvenne due anni dopo. Lo sviluppo delle produzioni del polietilene seguirono una strada solita nella chimica di quel periodo: la scoperta casuale. Nei laboratori della I. C. I un giovane chimico (64), nel 1933, mentre lavorava alle reazioni ad alta pressione dell'etilene con la benzaldeide osservò che si era depositata in alcuni recipienti, che avevano contenuto le due sostanze, una cera bianca con proprietà e qualità eccezionali. All'analisi la cera risultò essere un polimero dell'etilene. Le ricerche si intensificarono e, nel 1935, si ottennero i primi grammi del prodotto. Lo sviluppo del processo richiese del tempo ed ingenti investimenti, ma, nel 1938, I. C. I. produceva la prima tonnellata e, nel 1939, avviò la produzione industriale che fu totalmente assorbita dall'industria bellica. Nel dopo guerra le ricerche di Ziegler sui catalizzatori metalloorganici diedero un nuovo sviluppo alla chimica dell'etilene. Ziegler nel tentativo di sintetizzare alcuni derivati alchilici dell'alluminio scoperse che l'etilene dimerizzava in butilene. Questo fu l'inizio del rivolgimento della chimica dei polimeri. Le polimerizzazioni di etilene in presenza di catalizzatori davano polimeri a catena lineare in condizioni blande di temperatura e pressione. La collaborazione che esisteva tra Ziegler e Natta portò, lo scienziato, a nuovi tentativi dove l'etilene era sostituito dal polipropilene. I risultati che si ottennero furono sorprendenti e una nuove classe di polimeri erano stati scoperti e la loro struttura era stata completamente svelata. La Montecatini iniziò la produzione di polipropilene nel 1957. Nel 1963 Ziegler e Natta ebbero il Premio Nobel per la chimica. Moplen come materia plastica, Meraklon come fibra sintetica, Moplefan come film per l'imballaggio e Dutral come elastomero furono i marchi dei prodotti che il più grande gruppo italiano commercializzò in tutto il mondo. Negli stessi anni la chimica dei grandi intermedi organici e monomeri per l'industria della plastica iniziò il suo cammino e quasi contemporaneamente sorsero per opera della Sir (65) a Porto Torres e a Ferrara per ENI i primi poli di produzione.
Il petrolio come base per l'industria chimica
Dall'inizio del secolo l'industria petrolifera cominciò a legarsi a quella chimica. Con la forte domanda di prodotti chimici (66), che la seconda guerra mondiale fece, l'industria petrolchimica ebbe una crescita formidabile. Con il dopo guerra l'industria petrolchimica passò allo sfruttamento del petrolio per l'estrazione degli idrocarburi che avrebbero costituito le materie prime per diverse produzioni. Molti idrocarburi, considerati dai petrolieri di scarso valore e che erano utilizzati solo come combustibili, divennero materie prime strategiche. Fondamentale per lo sviluppo dell'industria petrolchimica furono i processi di "cracking" e di "reforming" catalitico che permisero di ottenere, dal petrolio grezzo e dalle frazioni di distillazione primarie, prodotti aromatici come benzolo, toluolo ed altri alchilaromatici. Nel 1949 praticamente tutto il benzolo era fornito all'industria chimica dal carbone, ma già nel 1956 un terzo della produzione totale era legato al petrolio. Il primo impianto europeo fu quello di Ferrara inaugurato nel 1952 da Montecatini. Il petrolchimico fu il punto di partenza per lo studio approfondito delle diverse tecniche per l'ottenimento di materie prime semplici e a basso costo necessarie all'industria chimica. I principali prodotti derivati dal petrolio furono paraffine, olefine, nafteni, acetileni e aromatici.
Note
36 Le case da basse iniziarono a svilupparsi in altezza per sopperire alla richiesta di alloggi.
37 Inizio dell'utilizzo del cemento armato.
38 La famosa porpora estratta dai molluschi del Mediterraneo era stata abbandonata fin dal XII secolo così come lo scarlatto veneziano che non fu più utilizzato dal XV secolo.
39 Perkin era un giovane chimico assistente di Hofmann che lavorava in Londra.
40 Un alcaloide febbrifugo e analgesico.
41 Il colorante ebbe un enorme successo in Francia ed Inghilterra nella tintura del cotone.
42 Colorante della classe del trifenilmetano.
43 Colorante la cui struttura di base è l'antracene.
44 La prima fabbrica di coloranti, non di sintesi, fu fondata da G.Candiani nel 1856 a Milano e successivamente allargata alle produzioni di acidi inorganici.
45 Ciò fu possibile con l'acquisto degli intermedi sui quali le fabbriche aggiungevano poi i gruppi funzionali cromofori. La fabbricazione risultava in tal modo più semplice e le quantità lavorate non erano le grandi masse della produzione degli intermedi necessarie alla riduzione dei costi.
46 Il primo nucleo del gruppo sorse nel 1888 come Società anonima delle miniere di Montecatini che acquistò la miniera di rame della Val Cecina riaperta da alcuni industriali belgi qualche anno prima.
47 In origine l'acronimo ACNA stava ad indicare Aziende chimiche nazionali associate.Montecatini decise di mantenere cambiando solo la denominazione.
48 Come la definì Wohler.
49 Le margarine
50 La nitrocellulosa fatta reagire con la canfora si trasforma in una sostanza termoplastica dura a freddo.
51 Tipo di esplosivo senza fumo
52 Seta Bemberg
53 La cellulosa veniva solubilizzata come xantogenato sodico
54 L'acetato di cellulosa fu scoperto da Schutzenberger nel 1869 e la produzione della fibra fu brevettata da Chatilon da cui prese poi il nome.
55 Rhodoid era la denominazione del prodotto italiano fabbricato da Montecatini mentre all'estero si chiamava Cellon, Cellit e Trolit W.
56 Sulla distillazione sono stati scritti e pubblicati decine di trattati di cui alcuni fondamentali e oggi ricercatissimi dai collezionisti di testi alchemici.
57 Piperonalio
58 Il marocchino è pelle di capra conciata e messa in colore dalla parte con cui aderiva alla carne.
59 Amminoplasti o melamminiche
60 India rubber
61 Il marchio apparteneva a Du Pont.
62 Il marchio apparteneva a I.C.I
63 Un chimico della Hoechst.
64 Gibson allievo di Michels
65 Società italiana resine che nel 1948 era entrata nel settore chimico
66 Gomma sintetica e prodotti plastici
67 La struttura del DNA da parte di Watson e Crik , l'emoglobina umana da parte di Peruzt
68 Considerato l'iniziatore della chimica farmaceutica
69 Ancora esistente
Nascita e crescita della chimica farmaceutica
Tra la chimica farmaceutica e la sintesi organica è sempre esistito un profondo legame. Non solo i principi attivi naturali sono stati "mimati" in laboratorio, ma le capacità dei chimici nel cambiare sostituenti e gruppi funzionali è stato il punto di partenza per illimitate preparazioni di prodotti con attività farmacologica superiore o diversa dal modello da cui essi erano partiti. Le attività di ricerca e di preparazione dei prodotti per la salute umana nasce sicuramente assieme ai primi segni della civilizzazione. Già da quando l'uomo viveva in tribù gli sciamani, con i loro poteri taumaturgici, riscuotevano un rispetto speciale dai componenti la comunità come d'altra parte, in tempi più moderni, il medico e il farmacista. Saltando un lunghissimo periodo che ci porterebbe troppo lontani dai nostri intenti approdiamo al periodo medioevale dove l'uso di sostanze e delle loro miscele era legato sostanzialmente ai preparati naturali. Prima di avere qualcosa che potesse essere simile alle nostre ricette più semplici si è dovuto attendere le idee di Paracelso (68) che credeva ancora alla trasmutazione dei vili metalli in oro. Il medico chimico di Eisendeln, la cui casa sorgeva vicino al Ponte del Diavolo (69), fu il primo nel suo libro Buch Paragranum a proporre ai chimici, che erano quasi tutti anche medici, la fabbricazione dei medicamenti utilizzando le materie minerali. L'impatto rivoluzionario indotto dai nuovi principi fondati sulla chimica spagirica (70) non fu comunque sufficiente per stravolgere le abitudini radicate in molti secoli. Per tutto il '500 i "composti farmaceutici" ufficiali rimasero quelli galenici e le preparazioni spagiriche, pur essendo riportate negli antidotari, restarono non ufficiali. La divulgazione dei medicamenti chimici fu lenta e alle volte anche contrastata. Fra i primi prodotti farmaceutici, fabbricati in grande scala, che hanno ricoperto posizioni di rilievo sia dal punto di vista della notorietà sia da quello economico ci fu la Teriaca. Il prodotto ebbe un successo imparagonabile a qualsiasi altro farmaco sebbene esso fosse la più vecchia preparazione galenica conosciuta. Infatti la storia della Teriaca parte con il Re Mitridate. Le produzioni di teriaca ebbero una rilevante importanza economica nei luoghi dove esse avvenivano. E quelle fatte dagli speziali della città di Venezia, di Roma e di Bologna raggiunsero una notorietà in tutto il mondo. Quella veneta fu, in assoluto, la più importante perchè qualitativamente era considerata la migliore. La sua preparazione avveniva pubblicamente ogni anno a maggio sulla Riva degli Schiavoni con grande coinvolgimento di personalità cittadine. La produzione di Teriaca veneta fu talmente elevata che per uno dei componenti, i trocisci (71) di carne di vipera, nacquero problemi di approvvigionamento. Infatti le vipere prima vennero catturate sui Colli Euganei poi, quando cominciarono a scarseggiare, sui monti friulani ed infine, quando anche da qui sparirono, si ricorse all'allevamento artificiale. La produzione della Teriaca fu quindi la prima rozza forma industriale di produzione farmaceutica che per altri, almeno due, secoli fu rigorosamente mantenuta ristretta e limitata alle preprazioni nelle "spezierie". Con la crescita della chimica organica di sintesi e le scoperte casuali di alcune molecole con efficacia terapeutica (72) la vera chimica farmaceutica iniziò la sua avventura. La ricerca delle molecole farmacologicamente attive si sviluppò seguendo un vecchio metodo che mi richiama ai miei primi tentativi pioneristici nella risoluzione delle strutture molecolari di composti proteici: il sistema era quello del "trial and error". A valle della individuazione della molecola si proseguiva con la determinazione della struttura, ove non nota, per poi proseguire sintetizzando altre molecole derivate.
I primi farmaci: antipiretici ed analgesici
Al tempo in cui si iniziò la sintesi dei medicamenti gli antipiretici disponibili, acido salicilico, chinina, salicilato di sodio e acido benzoico era quanto il medico poteva usare. Quando fu scoperta l'azione antipiretica dell'acetanilide molti furono presi dall'entusiasmo poichè si era riusciti, con un composto aromatico semplice, ad avere la stessa azione di una molecola complessa come la chinina. L'entusiasmo fu di breve durata visti gli effetti collaterali del nuovo composto (73). I chimici pensarono di modificare quindi l'acetalinide cercando di individuare un'"acetalinide senza effetti secondari". Ciò accadde nel 1888 con la preparazione della Fenacetina (74). A quel tempo la risoluzione della struttura della chinina occupava i migliori cervelli fra i chimici e quando fu chiarito che, all'interno dell'alcaloide, era contenuto un anello chinolinico, i tentativi di trasformarlo in un farmaco antipiretico si moltiplicarono (75). In collaborazione con Knorr, dopo la Fenacetina, fu scoperta l'Antipirina. Antipirina e Fenacetina si dimostrarono non solo ottimi antipiretici, ma anche eccellenti antiflogistici e analgesici. Nel contempo la sintesi dell'acido salicilico e dei suoi derivati era stata industrializzata e un derivato, l'acido acetilsalicilico (76), fu scelto per nuove ricerche chimiche e farmacologiche. La molecola non trovò alcun impiego farmaceutico fino al 1899. Il mancato uso del prodotto fu definito dal grado di purezza poco elevato che ne minava la stabilità e l'efficacia. Con la messa a punto di una nuova sintesi fu possibile ottenere un prodotto estremamente puro e l'acido acetilsalicilico o Aspirina ebbe una diffusione mondiale. Se Fenacetina e Aspirina non subirono con l'evoluzione dei tempi alcun tipo di modifica l'Antipirina seguì un'altra strada. Gli studi sulle relazioni tra costituzioni molecolari ed effetti farmacologici indussero i chimici a modificare l'Antipirina (77) trasformandola nel famoso Piramidone la cui azione antipiretica e analgesica si presentò molto più intensa. Da questo si potè evincere quanto l'osservazione teorica fosse giusta. I lavori dei chimici non si arrestarono e molti furono le molecole sintetizzate con tali presupposti. L'altra importante molecola, che rese possibile la sostituzione della morfina oggi usata solo in casi estremi di dolore cosiddetto profondo, fu la Novalgina.
Narcotici, anestetici ed ipnotici
Lo sviluppo delle conoscenze mediche e di quelle chirurgiche impose alla ricerca chimica farmaceutica la necessità di realizzare progressi anche nel campo delle sostanze narcotiche e anestetiche. L'introduzione dell'etere e del cloroformio fu certamente un primo aiuto alle grandi conquiste della chirurgia, ma le due sostanze non potevano coprire tutti i casi. I due composti furono, in seguito, sostituiti da altri prodotti come il protossido d'azoto e dalle differenti forme somministrative dell'etere e dei derivati. Dalla narcosi generale si approdò all'anestesia locale e nel 1885 Koller dimostrò l'uso pratico della cocaina per la specifica occorrenza. Lo studio dell'attività anestetica della cocaina, applicata localmente, portò successivamente alla scoperta della Novocaina. Accanto alle ricerche sui narcotici e sugli anestetici sorsero quelle sugli ipnotici. Così l'idrato di cloralio che veniva impiegato già nel 1869 fu sostituito da altri prodotti la cui inocuità , pur non essendo totale, migliorava di molto la situazione post trattamento. Con l'acido barbiturico e i suoi derivati si aggiunsero altre possibilità terapeutiche al problema dell'insonia e delle patologie collegate al ritmo sonno veglia. I barbiturici furono per l'ennesima volta l'esempio che struttura e risposta farmacologica sono in certi termini correlate. Le osservazioni cliniche portarono, infatti, alla determinazioni che piccole variazioni strutturali corrispondevano a variazioni dell'efficacia del farmaco e del tempo di durata della sua azione. Ciò comportò la diversificazione degli usi della molecola stessa.
Chemioterapia e Sulfamidici
Una nuova era scientifica fu aperta con i lavori di Koch e di Pasteur. Gli agenti microbici e le malattie infettive indussero i medici a considerare la necessità di curare le malattie non solo nei suoi aspetti sintomatici, ma di risalire alle cause. I primi esperimenti su cavie infettate artificialmente furono completamente negativi. La ricerca chimica comunque non si fermò e presto si giunse alla sintesi dei composti arsenicali, come il Salvarsan, in cui i due atomi di azoto del gruppo azoico erano stati sostituiti con due atomi di Arsenico. Le prove sugli animali furono eccellenti, ma occorreva la controprova sull'uomo. Questa non tardò a venire merito anche dell'eroismo di due medici che si iniettarono il preparato. La diffusione del farmaco contro la sifilide fu eccezionale e la chemioterapia ebbe un altro importante impulso dal quale si raccolsero brillanti risultati con le scoperte di altri composti. Nelle ricerche di nuovi principi attivi si analizzarono molte classi di molecole e fra queste anche quelle dei coloranti azoici. Le prime osservazioni furono che i coloranti azoici, contenenti gruppi sulfonammidici, avevano un'azione batteriostatica nelle infezioni streptococciche (78). Da qui si partì con le ricerche che portarono alla sintesi dei sulfamidici. Il primo commercializzato fu il Prontosil (79).
Gli Antibiotici
Mentre cresceva l'uso dei sulfamidici la grande scoperta del secolo era ai suoi albori. Un batteriologo inglese di nome Fleming aveva notato che, in una capsula di Petri, inoculata con stafilococchi (80), una muffa bluastra (81) aveva ripulito, dalle colonie dei batteri, lo spazio attorno a sè. Lo scienziato intuì che la muffa produceva una sostanza con potere antibatterico che però non seppe isolare. Le prove sperimentali proseguirono, attraverso insormontabili difficoltà , per anni e solo nel 1943, sotto anche la pressione bellica, Chain chiarì la struttura molecolare del principio attivo. L'era degli antibiotici era iniziata. Dopo la penicillina molti altri antibiotici sono stati scoperti e la risposta terapeutica sempre più perfezionata dalle nuove molecole.
Ormoni, Cortisone e Vitamine
Con gli inizi del secolo i biochimici formularono il concetto stesso di ormone, ed iniziò una ricerca ad ampio raggio sui secreti delle numerose ghiandole a secrezione interna. La difficoltà della chimica di tali sostanze occupò un gran numero di ricercatori nel tentativo di ottenere sostanze pure e nella definizione della struttura molecolare. Dagli estratti di ghiandole, per passi successivi, si pervenne a preparati perfettamente dosabili e da qui si risalì all'isolamento delle frazioni attive. Le ricerche seguirono differenti indirizzi prendendo in considerazione le costituzioni chimiche delle sostanze secrete dalla tiroide, dall'ipofisi (83), dalle ghiandole sessuali maschili e femminili e della corteccia surrenale. Le scoperte non tardarono a venire. Come non mai era stato possibile la struttura della tirossina (84), del testosterone, dell'androsterone e dei rispettivi ormoni femminili vennero definite in brevissimo tempo. Gli sforzi si diressero, inoltre, verso la sintesi dell'insulina che, una volta ottenuta in forma cristallina, divenne accessibile anche ai meno abbienti. I lavori di Kendall (85) sulle ghiandole surrenali portarono all'isolamento di una sostanza molto particolare che, testata clinicamente, presentò un'attività antiinfiammatoria potente. Su questi lavori Sarret , dei laboratori Merck, mise a punto nel 1944 una sintesi molto complessa per l'ottenimento industriale della sostanza che, quando fu commercializzata nel 1949 con il nome di Cortisone, deteneva il primato del più complesso prodotto di sintesi mai portato nelle condizioni di produzione industriale. In poco tempo altri steroidi si aggiunsero al loro capostipite.
Accanto alle ricerche sugli ormoni si svilupparono quelle sulle vitamine. Le vitamine si presentavano non solo come principi fondamentali d'importanza vitale, ma anche come sostanze con un potere terapeutico. Le prime osservazioni su queste sostanze presero il via con Eijckmann nel 1897 che notò, sui polli, l'insorgere di una patologia simile al Beriberi dei suoi pazienti. Nel 1912 Funk isolò, dalla pula del riso, una sostanza fortemente attiva contro tale malattia e a tale sostanza diede il nome di "Vitamina" (86) pensando che la sostanza fosse costituita o contenesse una base azotata. Nonostante i lavori di molti ricercatori la chimica delle sostanze vitaminiche non fu svelata se non molti anni dopo le scoperte di Eijckmann e Funk in quanto le ricerche presentarono notevoli difficoltà sia chimiche sia cliniche. La Vitamina C fu isolata nel 1928 da Gyoergyi, che la ottenne dalle surreni e dai vegetali. Con l'avvento delle vitamine furono praticamente sconfitte tutte le patologie legate alla carenza di esse e divenne più facile eliminare il deficit vitaminico negli stati infettivi. L'evoluzione delle ricerche chimico farmaceutiche. La ricerca delle molecole con attività farmacologiche continuò e centinaia di altre molecole vennero sintetizzate per sopperire alle necessità terapeutiche nei più disparati campi. Osservando un semplice e attuale prontuario ci accorgiamo di quanto lavoro sia stato compiuto e di quanto progresso l'uomo abbia fatto passando dai preparati galenici degli antichi ai moderni preparati. Questo cammino non è concluso anzi è estremamente vitale pur essendo le ricerche molto complesse e l'impegno economico richiesto ingente. Negli ultimi anni sono state sintetizzate classi di prodotti per combattere i tumori, i virus, le malattie cardiocircolatorie, le malattie del sistema nervoso e per vincere le malattie del nostro secolo come l'ansia e l'Aids. La chimica in alcuni di questi casi non ha dato ancora una risposta definitiva, ma guardando la storia che la caratterizza nessuno può avere dubbi che prima o poi uomini geniali scriveranno la parola fine per alcune di tali patologie.
Note
70 Il termine spagirico fu coniato da Paracelso unendo le due radici greche spao e agheiro , separa ed unisci molto simile al solve et coagula degli alchimisti.
71 I trocisci erano delle forme farmaceutiche la cui costituzione prevedeva un impasto del principio attivo con farine o pan grattato che poi veniva seccato all'ombra in ambiente ben arieggiato.
72 Semplici febbrifughi e analgesici
73 Insorgevano collassi
74 La molecola fu scoperta dal giovane Duisberg della Bayer.
75 I lavori portarono nel 1926 a sintetizzare la Plasmochina un farmaco antimalarico particolarmente attivo contro i gameti della malaria.
76 Aspirina: già sintetizzata nel 1853 da Gerhard
77 Gli studi avevano come modello la struttura della morfina potente analgesico.
78 Una specie di batteri patogeni
79 Il prodotto fu sviluppato nei laboratori della Bayer di Elberfeld da Domagk nel 1932.
80 Una specie di batteri patogeni
81 Penicillum notatum
82 Gli estratti totali di ghiandola ipofisaria hanno effetti collaterali per quanto concerne la diuresi.
83 Dal lobo anteriore e posteriore.
84 La sintesi fu fatta da Harrington nel 1926.
85 Scopritore della tirossina (1919).
86 Il nome divenne poi rappresentativo per una classe di sostanze.